肺癌药物(24种肺癌靶向药物)
靶向治疗通过基因修饰改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式。CSCO指南建议NSCLC检测目标包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET和HER2。现总结除KRAS外常用的靶向药用方法。
EGFR突变
最常见的突变是外显子19缺失和L858R突变，占EGFR突变的90%。包括一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达奇替尼和奥西替尼。奥昔替尼和阿梅替尼可用于后续T790M突变。
吉非替尼
适应症:晚期非小细胞肺癌的EGFR敏感突变。上市，医保。
临床研究:IPASS研究，吉非替尼化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5个月vs 6.3个月。
用法:250毫克，每日一次，空口服或随食物服用。可以溶于水，可以饮用。
剂量调整:如发生3级及以上不良反应，可短时间停药(不超过14天)，之后恢复250 mg qd。肝转移引起的中重度肝损伤不需要调整剂量。
不良事件:皮肤反应和腹泻。特别要注意间质性肺炎(发病率约为2% ~ 3%)、肝毒性和眼部症状。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂或强抑制剂。酸抑制剂可能会降低疗效。服用华法林并监测PT-INR。
埃罗替尼
适应症:同上。上市，医保。
临床研究:EURTAC研究，厄洛替尼对比化疗，ORR 58% vs 15%，PFS 9.7个月vs 5.2个月。
用法:150 mg qd口服，空腹部(至少饭前1 h或饭后2 h)。
剂量调整:50毫克剂量减少。肝损伤(胆红素> > 3×ULN)患者慎用。轻度或中度肾损伤无需调整剂量。
不良事件:皮肤反应和腹泻。特别要注意间质性肺炎(发病率约为1% ~ 2%)、肝毒性和眼部症状。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂或强抑制剂。酸抑制剂和吸烟可能会降低疗效。服用华法林并监测PT-INR。
盐酸艾可替尼片
适应症:同上。上市，医保。
临床研究:ICOGEN研究，依西替尼vs吉非替尼，PFS 4.6个月vs 3.4个月，ORR 27.6% vs 27.2%。
用法:125 mg，每日三次，空口服或随餐服用。
剂量调整:AE不耐受时，可停药1 ~ 2周，再恢复至125 mg tid。
不良事件:皮疹和腹泻。要特别注意间质性肺炎。
联合用药:由CYP3A4和CYP2C19代谢。注意CYP3A4诱导剂和底物一起使用时可能的相互作用。
法蒂尼
适应症:同上，晚期鳞状非小细胞肺癌伴铂类化疗进展。上市，医保。
临床研究:LUX-Lung系列，LL3，对比阿法替尼化疗，ORR 61%对22%，PFS 11.1个月对6.9个月。
用法:40 mg qd，30 mg qd(严重肾功能不全或虚弱)。请勿与食物同服，饭后2小时以上或饭前1小时服用。
剂量调整:10 mg减量，20 mg qd不耐受为永久停药。
不良事件:腹泻、皮肤，尤其是间质性肺炎(约1.5%)。
联合用药:不被CYP酶系统代谢。与P-gp抑制剂和诱导剂有相互作用(P-gp抑制剂组合需要10 mg，诱导剂组合需要10 mg)。含有乳糖，乳糖不耐受者不宜使用。
达克蒂尼
适应症:同上。上市。
临床研究:ARCHER 1050，dactinib vs gefitinib，PFS 14.7个月vs 9.2个月。
用法:45毫克每日一次，随餐或不随餐，30毫克每日一次。
剂量调整:15 mg减量，15 mg qd不耐受者永久停药。
不良事件:腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔粘膜炎和皮肤干燥。重视间质性肺炎(1.3%)。轻度肝损伤不需要减。
联合用药:避免与质子泵抑制剂(PPI)一起服用。当需要H2受体拮抗剂时，应提前6小时或推迟10小时服用。避免同时服用CYP2D6底物。
奥什蒂尼
适应症:敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR TKI治疗后T790M突变的晚期非小细胞肺癌。上市了，二线是医保。
临床研究:AURA3，对比化疗加奥西替尼，PFS 10.1个月vs 4.4个月。FLAURA研究，比较之一代TKI和奥西替尼，PFS为18.9个月对10.2个月，OS为38.6个月对31.8个月。
用法:80毫克，每日一次。空肚或随餐。吞下整片药片，不要弄碎或咀嚼。可以溶于水，可以饮用。EGFR突变脑转移或脑膜转移患者首选奥西替尼。
剂量调整:药物可暂停或减少至40毫克，每日一次。轻度肝损害和轻中度肾损害患者无需调整剂量。
不良事件:皮肤反应和腹泻。特别要注意间质性肺炎(3.3%)和Q-T间期延长。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。
阿梅蒂尼
适应症:EGFR TKI治疗后T790M突变的晚期非小细胞肺癌。上市，非医保。
临床研究:APOLLO研究，ORR 68.9%，PFS 12.3个月。
用法:110毫克，每日一次。空肚或随餐。吞下整片药片，不要弄碎或咀嚼。
剂量调整:药物可暂停或减少至55毫克，每日一次。轻度肝损害和轻中度肾损害患者无需调整剂量。
不良事件:皮肤反应、口腔炎、腹泻、贫血。常规剂量未报告间质性肺炎。要特别注意心律不齐。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。和P-gp底物可能有一些相互作用。
ALK重排
ALK重排占NSCLC的5%，已有5个tki被批准。阿莱替尼、布加替尼、塞来替尼和克唑替尼可用于一线，阿莱替尼、布加替尼、塞来替尼和劳拉替尼可用于后续。
佐替尼
适应症:ALK阳性晚期非小细胞肺癌和ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。上市，医保。
临床研究:PROFILE1014研究，克唑替尼对比化疗，PFS 10.9个月vs 7.0个月。
用法:250 mg bid，随餐或不随餐。不要与葡萄汁和葡萄柚汁一起服用。吞下整个颗粒，不要咀嚼，溶解，不要打开胶囊。
剂量调整:之一剂减量200 mg bid，第二剂减量250 mg qd，但仍不耐受，永久停药。小心肝损伤。轻度肾损害无需调整剂量，重度肾损害(CCR
不良事件:肝功能和视力异常。特别要注意间质性肺炎(2.5%)和Q-T间期延长。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。
塞尔替尼
适应症:克唑替尼进展的晚期非小细胞肺癌。ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。上市，医保。
临床试验:ASCEND-4研究，750 mg塞来替尼作为对比化疗，PFS 16.6个月vs 8.1个月；ASCEND-8、塞来替尼450毫克对750毫克、PFS NR对15.4个月。
用法:450毫克，每日一次，随餐口服。
剂量调整:减少剂量150 mg。150 mg qd不能耐受，所以永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量。
不良事件:胃肠道反应、肝毒性、间质性肺炎(4%)、心律失常和高血糖。
联合用药:避免使用CYP3A4强抑制剂，必须使用时减少1/3的塞来替尼。
阿莱替尼
适应症:克唑替尼进展的晚期非小细胞肺癌。ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。上市。医疗保险。
临床研究:ALEX研究，阿莱替尼vs克唑替尼，PFS 34.8个月vs 10.9个月。
用法:600 mg bid，随餐口服。直接吞咽，不要压碎、溶解或打开胶囊。
剂量调整:减150 mg剂量，之一剂，450 mg bid，第二剂减300 mg bid，不能耐受，永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量，重度肝损伤450 mg bid。肾损害不需要调整剂量。
不良事件:肝损伤、疲劳、水肿和肌痛。注意间质性肺病(0.4%)和心动过缓。
联合用药:无特殊。
布蒂尼
适应症:克唑替尼进展后的ALK阳性晚期非小细胞肺癌，以及ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗(FDA)。中国不在列。
临床研究:在ALTA研究中，布加替尼的PFS为12.9个月。阿尔塔-1L研究显示，布加迪尼与克唑替尼的PFS分别为24.0个月和11.0个月。
用法:90 mg qd，持续一周，然后180 mg qd，空口服或随餐服用。吞下整片药片，不要压碎或咀嚼。
剂量调整:出现3级及以上不良反应时将暂时中断治疗，中断2周以上后重新开始主导剂量。无法耐受调整至60 mg qd，无法耐受永久停药。
不良事件:间质性肺炎(9.1%)，尤其是服药后一周内出现高血压、心动过缓、视力障碍、肌酸磷酸激酶升高、胰酶升高、高血糖。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物。避免葡萄柚。
拉拉蒂尼
适应症:晚期非小细胞肺癌(经至少一种ALK抑制剂治疗后，ALK呈FDA阳性(FDA、日本、欧盟)。中国不在大陆上市。
临床研究:B7461001研究，ORR 48%。
用法:100毫克qd饭前饭后。吞下整片药片。不要咀嚼或压碎它。
剂量调整:减少25 mg，若50 mg qd不能耐受，永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量。中度肾损害不需要调整剂量。
不良事件:水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、体重增加、情绪变化、腹泻、高脂血症。注意间质性肺炎(1.5%)和房室传导阻滞。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物。
ROS1重排
全球批准的药物包括克唑替尼和恩曲替尼。舍替尼、布加替尼、劳替尼和卡波替尼也有效。
佐替尼
临床研究:PROFILE 1001，PFS 19.3个月，ORR 71.7%。
用法同上所述。
恩替尼
适应症:ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌(FDA ),既往治疗进展。中国不在列。
临床研究:II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001，ORR 78%，DOR ≥ 12个月55%。
用法:600 mg qd，随餐或空腹部，整粒吞服，不能打开、压碎、咀嚼或溶解。儿童300毫克/平方米，每日一次。
剂量调整:减少200 mg，减至200 mg qd，然后永久停药。中等CYP3A抑制剂，200mg qd严重CYP3A抑制剂:100毫克，每日一次。
不良事件:味觉障碍、疲劳、头晕、水肿、腹泻、肌酐升高和周围神经病变。注意间质性肺病(1.6%)和心脏毒性(充血性心力衰竭和QT间期延长，4.8%)。
联合用药:避免使用强CYP3A4抑制剂、强诱导剂和底物，PPI会降低其血药浓度。
Brav600e突变
达拉非尼与曲美替尼合用。
达拉菲尼
适应症:晚期BRAF V600E突变黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌(中国只批准了黑色素瘤的适应症)。
临床研究:II期研究，达拉非尼+曲美替尼的ORR为63%，中位PFS为9个月。
用法:150 mg bid，至少在饭前1 h或饭后2 h服用。不要打开、挤压或毁坏胶囊。
剂量调整:轻度肝损伤不需要调整剂量，中重度肝损伤慎用。中度肾损害不需要调整剂量。
不良事件:角化过度、头痛、发热、关节炎、脱发、手足皮肤综合征。
联合用药:避免使用CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或诱导剂，增加胃pH的药物可能会降低其浓度。
梅替尼
用法:2毫克，每日一次
剂量调整:轻度肝损伤不需要调整剂量，中重度肝损伤慎用。中度肾损害不需要调整剂量。
不良事件:单药AE包括皮疹、腹泻、水肿、肝酶升高、贫血等。联合不良事件包括发热、疲劳、胃肠道反应、水肿、皮疹、咳嗽等。重视皮肤癌和间质性肺病。
MET 14外显子跳跃突变
有效药物有克唑替尼(中国上市但未注明)、卡马替尼(FDA)、替泊替尼(日本)。
卡马替尼(capmatinib，INC280)
适应症:MET外显子14突变的晚期非小细胞肺癌(FDA)未在中国上市。
临床研究:首次几何mono-1患者的ORR为67.9%，DCR为96.4%，PFS PFS为9.69个月。治疗后，ORR为40.6%，DCR为78.3%，PFS PFS为5.42个月。
用法:400毫克每日两次
不良事件:水肿、恶心、肌酐升高、呕吐、疲劳和腹泻。
RET重排
Selpercatinib已获FDA批准。博替尼、凡德塔尼和BLU-667也有效。
✦塞尔帕替尼(LOXO-292)
适应症:晚期RET融合NSCLC，RET突变甲状腺髓样癌(FDA)。中国不在列。
临床研究:LIBRETTO-001研究，治疗后ORR为64%，DOR为17.5个月；在新治疗的患者中，有效率为85%。
用法:体重
剂量调整:减少40 mg。减3次后不能耐受，就永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量，重度肝损伤减少。中度肾损害不需要调整剂量。
不良事件:肝酶升高、高血压、白细胞减少、腹泻、肌酐升高、高血压、疲劳、水肿。注意肺炎和肝毒性。
联合用药:避免将CYP3A4强抑制剂、诱导剂和底物一起服用，避免将CYP2C8底物一起服用，避免服用酸性抑制剂。
博蒂尼
适应症:晚期甲状腺髓样癌，肾细胞癌二线治疗，肝细胞癌二线治疗。中国不在列。
临床研究:在II期研究中，RET重排非小细胞肺癌患者的ORR为28%，DCR接近100%。
用法:140 mg qd(甲状腺癌)；60 mg qd(肾癌、肝癌、肺癌)，忌与食物同食(饭前2小时及服药后1小时)，整丸吞服。
剂量调整:140毫克qd→100毫克qd→60毫克qd→40毫克qd。如果不能耐受，就永久停药。轻度肝损伤患者减少剂量，重度肝损伤患者禁用，轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。
不良事件:腹泻、口腔炎、手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应、肝酶升高、出血、血栓形成、穿孔或瘘、伤口并发症、蛋白尿等。
联合用药:避免服用细胞色素P450酶(柚子等。)和CYP3A4强抑制剂和诱导剂。
凡塔尼
适应症:晚期甲状腺髓样癌。
临床研究:LURET研究，ORR 47%，DCR 90%，PFS 4.7个月。
用法:300毫克，每日一次，随餐或不随餐服用，不可压碎，溶于水服用。
剂量调整:中重度肾功能不全200 mg，qd。不推荐中度和重度肝损伤。
不良事件:腹泻、皮疹、恶心、高血压、QT间期延长、蛋白尿。重视间质性肺病和QT间期延长。
联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂，避免服用可能延长QT间期的药物，PPI会降低其血药浓度。
NTRK融合
NTRK融合靶向治疗非小细胞肺癌的有效率很高。目前已经有两个靶向药受益，包括拉罗替尼和恩曲替尼，这两个药在国内还没有上市。
恩替尼
适应症:NTRK融合阳性晚期实体瘤(FDA)治疗后进展。
临床研究:STARTRK研究中，治疗前NTRK融合阳性的晚期实体瘤患者进展，ORR 57%，45% or≥12个月。
用法如上所述。
洛替尼(LOXO-101)
适应症:NTRK融合阳性晚期实体瘤(FDA)治疗后进展。中国不在列。
临床研究:75%的ORR在I/II期研究中总结，如NAVIGATE。
用法:体表面积≥ 1.0 m2，100 mg bid，体表面积
剂量调整:按25 mg bid减量，减量3次后永久停药。轻度肝损伤不用减，中重度肝损伤患者初始剂量减50%，肾损害不用减。
不良事件:疲劳、恶心、头晕、呕吐、贫血、肝酶升高、咳嗽。
联合用药:避免使用强CYP3A4抑制剂和强诱导剂。
HER2突变
恩曲妥珠单抗
适应症:HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。已经上市，没有肺癌的适应症。
临床试验:II期篮子研究，ORR 44%，PFS月。
用法:3.6毫克/千克静脉注射q3w
剂量调整:之一次减剂量3 mg/kg，第二次减剂量2.4 mg/kg，不能耐受永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量，轻中度肾损伤不需要调整剂量。
不良事件:疲劳、恶心、肌痛、血小板减少、头痛和转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。
联合用药:避免与CYP3A4强抑制剂联合。
抗血管生成药物
贝伐单抗
适应症:联合化疗为晚期非小细胞肺癌的一线治疗。厄洛替尼联合一线治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(欧盟批准)。
临床试验:ECOG 4599，OS 12.3个月vs 10.3个月，PFS 6.4个月vs 4.8个月，ORR 29.0% vs 12.9%。
用法:15毫克/千克q3w(7.5毫克/千克q3w)
剂量调整:不建议减量、穿孔、大出血。
不良事件:高血压、骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、疲劳、血栓栓塞、出血、
罗蒂尼
适应症:接受至少2种全身化疗后进展的晚期非小细胞肺癌。那些有EGFR/ALK基因突变的人应该接受相应的靶向药物治疗。接受至少2种全身化疗后病情进展的小细胞肺癌。
临床研究:ALTER0303，OS 9.46个月对6.37个月，PFS 5.37个月对1.40个月。
用法:12 mg qd，连用2周，停药1周q21d。
剂量调整:递减2 mg，8 mg qd不能耐受永久停药。轻度肝损害慎用，严重肝肾损害禁用。
不良事件:高血压、疲劳、手足皮肤综合征、胃肠道反应、肝损害、甲状腺功能异常、蛋白尿。注意间质性肺病(1.35%)、大出血和血栓栓塞。
联合用药:避免使用CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和诱导剂。
重组人内皮抑素
适应症:联合NP方案一线治疗晚期非小细胞肺癌。
临床研究:III期研究PFS为6.25个月对3.59个月，OS为14.87个月对9.90个月。
用法:7.5毫克/平方米d1-14 q3w
不良事件:心律失常、心功能不全、出血、过敏。小心肾功能不全。
附:
CYP3A4强抑制剂:伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、克拉霉素、葡萄柚等。
CYP3A4诱导剂:利福平、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。
CYP3A4底物:苯二氮卓类、钙通道阻滞剂、那格列奈、麦角林衍生物、激素避孕药等。
P-gp抑制剂:利托那韦、奈非那韦、环孢素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、胺碘酮等。
P-gp诱导剂:利福平、苯妥英、 *** 、贯叶连翘等。
CYP2D6底物:心律失常药物、抗抑郁药、 *** 药物等。
CYP2C8底物:瑞格列奈等。
好了，今天的话题就到这里。我是刘艳玲，肿瘤学家。如果你想了解更多关于癌症的知识，请点击左下方。
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